肝硬化(hepatic
cirrhosis)是临床常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化,少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状,后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现,并有多系统受累,晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。
一、病因
引起肝硬化的病因很多,其中主要是病毒性肝炎(Viral
hepatitis)所致,如乙肝、丙肝等。同时还有酒精肝、脂肪肝、胆汁淤积、药物、营养等方面的因素长期损害所致。
1.病毒性肝炎:目前在中国,病毒性肝炎尤其是慢性乙型肝炎,是引起门静脉性肝硬化的主要因素。
2.酒精中毒:长期大量酗酒,是引起肝硬化的因素之一。目前认为酒精对肝脏似有直接毒性作用,它能使肝细胞线粒体肿胀,线粒体嵴排列不整,甚至出现乙醇透明小体,是肝细胞严重损伤及坏死的表现。
3.营养障碍:多数学者承认营养不良可降低肝细胞对有毒和传染因素的抵抗力,而成为肝硬化的间接病因。动物实验证明,喂饲缺乏胆碱或蛋氨酸食物的动物,可经过脂肪肝的阶段发展成肝硬化。
4.工业毒物或药物:长期或反复地接触含砷杀虫剂、四氯化碳、黄磷、氯仿等,或长期使用某些药物如双醋酚汀、异烟肼、辛可芬、四环素、氨甲喋呤(mtx)、甲基多巴,可产生中毒性或药物性肝炎,进而导致肝硬化。黄曲霉素也可使肝细胞发生中毒损害,引起肝硬化。
5.循环障碍:慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄心包炎可使肝内长期淤血缺氧,引起肝细胞坏死和纤维化,称淤血性肝硬化,也称为心源性肝硬化。
6.代谢障碍:如血色病和肝豆状核变性(亦称wilson病)等。
7.胆汁淤积:肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时高浓度的胆红素对肝细胞有损害作用,久之可发生肝硬化,肝内胆汁淤积所致者称原发胆汁性肝硬化,由肝外胆管阻塞所致者称继发性胆汁性肝硬化。
8.血吸虫病:血吸虫病时由于虫卵在汇管区刺激结缔组织增生成为血吸虫病性肝纤维化,可引起显著的门静脉高压,亦称为血吸虫病性肝硬化。
9.原因不明:部分肝硬化原因不明,称为隐源性肝硬化。
二、临床表现
1.代偿期:可有肝炎临床表现,亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸,肝掌、蜘蛛痣。影像学、生化学或血液检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。
2.失代偿期:肝功损害及门脉高压症候群。
1)全身症状:乏力、消瘦、面色晦暗,尿少、下肢浮肿。
2)消化道症状:纳差、腹胀、胃肠功能紊乱甚至吸收不良综合症,肝源性糖尿病,可出现多尿、多食等症状。
3)出血倾向及贫血:齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。
4)内分泌障碍:蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着,女性月经失调、男性乳房发育、腮腺肿大。
5)低蛋白血症:双下肢浮肿、尿少、腹水、肝源性胸水。
6)门脉高压:腹水、胸水、脾大、脾功能亢进、门脉侧支循环建立、食道胃底静脉曲张,腹壁静脉曲张。
3.并发症
1)感染:以原发性腹膜炎最常见。发生率约3~10%,腹部有压痛、反跳痛、腹水为渗出液,末梢血象增高。
2)上消化道出血:食道胃底静脉曲张破裂出血及肝源性胃肠道黏膜溃疡出血。
3)肝性脑病:在肝硬化基础上,病人摄入蛋白过量、消化道出血、感染、电解质紊乱均可诱发肝性脑病。
4)肝肾综合征:表现为少尿、无尿、氮质血症、低钠、高钾、肝昏迷、低血压休克。
三、诊断
失代偿期肝硬化诊断不难,肝硬化的早期诊断较困难。
1.代偿期
慢性肝炎病史及症状可供参考。如有典型蜘蛛痣、肝掌应高度怀疑。肝质地较硬或不平滑及(或)脾大>2cm,质硬,而无其他原因解释,是诊断早期肝硬化的依据。肝功能可以正常。蛋白电泳或可异常,单氨氧化酶、血清P-Ⅲ-P升高有助诊断。必要时肝穿病理检查或腹腔镜检查以利确诊。
2.失代偿期
症状、体征、化验皆有较显著的表现,如腹腔积液、食管静脉曲张。明显脾肿大有脾功能亢进及各项肝功能检查异常等,不难诊断。但有时需与其他疾病鉴别。
四、鉴别诊断
1.肝硬化的临床表现比较复杂,需与有类似表现的疾病相鉴别,腹水需与下列疾病鉴别:
(1)结核性腹膜炎:肝硬化腹水初起,且进展较快时,可有腹部胀痛,触诊有压痛,需与结核性腹膜炎鉴别,后者有结核中毒症状,腹部可有柔韧感,压痛及反跳痛,症状及体征持续不退,腹水性质为渗出液,极少数可为血性腹水。
(2)癌性腹膜炎:腹腔脏器的癌瘤可转移至腹膜而产生腹水,年龄在40岁以上,起病快发展迅速,腹水可呈血性,腹水中可找到癌细胞。
(3)卵巢癌:特别是假黏液性囊性癌,常以慢性腹水为临床表现,病情进展缓慢,腹水呈漏出液,有时造成诊断困难,妇科及腹腔镜检查有助于诊断。
(4)缩窄性心包炎:可有大量腹水,易误诊为肝硬化,但静脉压升高,颈静脉怒张,肝大明显,有奇脉,心音强,脉压小等表现可资鉴别。
(5)巨大肾盂积水及卵巢囊肿:较少见,无移动性浊音,无肝病表现,前者肾盂造影,后者妇科检查可助诊断。
2.上消化道出血需与消化性溃疡,出血性胃炎,胃黏膜脱垂,胆道出血等相鉴别:
(1)消化性溃疡出血:常有溃疡病史,脾不大,无脾功能亢进表现,但与肝硬化同时存在,则鉴别困难,急诊内镜有助诊断,肝硬化病人因食管静脉曲张破裂出血者占53%,其余为溃疡病或胃黏膜病变。
(2)出血性胃炎:可有诱因如酗酒,药物等引起,可有胃痛,与肝硬化合并存在胃黏膜病变时,鉴别困难,可靠的诊断法是急诊内镜检查。
(3)胆道出血:较少见,常有上腹剧痛,发热,黄疸,胆囊肿大压痛等,呕血常在腹部剧痛后发生,胃镜检查,或止血后作逆行胰胆管造影或经皮经肝胆管造影,可发现胆道系统病变。
以上各种出血均可在必要时选择腹腔动脉造影法进行鉴别诊断,造影药在出血部位逸出而显影,根据解剖部位可以推断出血的来源。
(4)脾大:需与其他原因所致的疾病鉴别,如疟疾,白血病,霍奇金病,血吸虫及黑热病等,疟疾有反复发作史,血中可查到疟原虫,慢性粒细胞性白血病末梢血白细胞可达10×109/L以上,分类中有幼稚粒细胞,骨髓检查可确诊,霍奇金病常伴淋巴结肿大,依靠淋巴结活检可确诊,黑热病在我国已少见,偶有个别病例,不规则发热,鼻出血,牙龈出血,贫血及末梢血白细胞显著减少(3.0×109/L以下),骨髓检查或脾穿刺可找到利杜体,血吸虫病有反复疫水接触史,血吸虫环卵试验,血吸虫补体结合试验及皮肤试验等检查为阳性,直肠黏膜活检可找到血吸虫卵,可做粪便孵化试验。
五、辅助检查
1.实验室检查
(1)血常规 血红蛋白(血色素)、血小板、白细胞数降低。
(2)肝功能实验 代偿期轻度异常,失代偿期血清蛋白降低,球蛋白升高,A/G倒置。凝血酶原时间延长,凝血酶原活动下降。转氨酶、胆红素升高。总胆固醇及胆固醇脂下降,血氨可升高。氨基酸代谢紊乱,支/芳比例失调。尿素氮、肌酐升高。电解质紊乱:低钠、低钾。
(3)病原学检查 HBV-M或HCV-M或HDV-M阳性。
(4)免疫学检查 ①免疫球蛋白 IgA、IgG、IgM可升高。②自身抗体 抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝脂蛋白膜抗体可阳性。③其他免疫学检查
补体减少、玫瑰花结形成率及淋转率下降、CD8(Ts)细胞减少,功能下降。
(5)纤维化检查 PⅢP值上升,脯氨酰羟化酶(PHO)上升,单胺氧化酶(MAO)上升,血清板层素(LM)上升。
(6)腹腔积液检查 新近出现腹腔积液者、原有腹腔积液迅速增加原因未明者应做腹腔穿刺,抽腹腔积液做常规检查、腺苷脱氨酶(ADA)测定、细菌培养及细胞学检查。为提高培养阳性率,腹腔积液培养取样操作应在床边进行,使用血培养瓶,分别做需氧和厌氧菌培养。
2.影像学检查
(1)X线检查 食管-胃底钡剂造影,可见食管-胃底静脉出现虫蚀样或蚯蚓样静脉曲张变化。
(2)B型及彩色多普勒超声波检查 肝被膜增厚,肝脏表面不光滑,肝实质回声增强,粗糙不匀称,门脉直径增宽,脾大,腹腔积液。
(3)CT检查 肝脏各叶比例失常,密度降低,呈结节样改变,肝门增宽、脾大、腹腔积液。
3.内镜检查
可确定有无食管-胃底静脉曲张,阳性率较钡餐X线检查为高,尚可了解静脉曲张的程度,并对其出血的风险性进行评估。食管-胃底静脉曲张是诊断门静脉高压的最可靠指标。在并发上消化道出血时,急诊胃镜检查可判明出血部位和病因,并进行止血治疗。
4.肝活检检查
肝穿刺活检可确诊。
5.腹腔镜检查
能直接观察肝、脾等腹腔脏器及组织,并可在直视下取活检,对诊断有困难者有价值。
6.门静脉压力测定
经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压,二者之差为肝静脉压力梯度(HVPG),反映门静脉压力。正常多小于5mmHg,大于10mmHg则为门脉高压症
六、治疗
肝硬化是因组织结构紊乱而致肝功能障碍。目前尚无根治办法。主要在于早期发现和阻止病程进展。
(一)针对肝硬化的治疗
1.支持治疗
静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量,输液中可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等。注意维持水、电解质、酸碱平衡。病情较重者可输入白蛋白、新鲜血浆。
2.肝炎活动期
可给予保肝、降酶、退黄等治疗:如肝泰乐、维生素C。必要时静脉输液治疗,如促肝细胞生长素,还原型谷胱甘肽、甘草酸类制剂等。
3.口服降低门脉压力的药物
(二)乙肝肝硬化的抗病毒治疗
治疗药物包括干扰素(普通干扰素、长效干扰素)和核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等)。
(三)其他治疗
1.免疫调节治疗
胸腺肽和α胸腺素在急慢性乙肝中常用,可调节机体免疫。
2.中药及中药制剂治疗
保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。
(四)并发症的治疗
1.自发性腹膜炎
选用主要针对革兰阴性杆菌并兼顾革兰阳性球菌的抗菌药物。如三代头孢、环丙沙星等。根据药敏结果和病人对治疗的反应调整抗菌药物。用药时间1~2周。
2.肝肾综合征
肾功能的改善有赖于肝功能的好转,故治疗重在肝脏原发病的治疗。在此基础上进一步治疗。①迅速控制上消化道大出血、感染等诱发因素。②控制输液量维持水、电解质及酸、碱平衡。③扩容治疗选用右旋糖酐、白蛋白、血浆、全血及自身腹腔积液浓缩回输等,少用或不用盐水。可与利尿剂及小剂量强心药联用。④血管活性药物的应用如多巴胺、前列腺素E2可改善肾血流,增加肾小球滤过率。⑤透析治疗包括血液透析和腹膜透析,适用于急性病例,有肝再生可能者,或有可能做肝移植者。否则只是延长患者的死亡过程而已。⑥外科治疗与肝移植,经颈静脉肝内门体分流术适用于肝硬化伴有顽固性腹水并发肝肾综合征者。但效果尚不能令人满意。术后仍需辅以透析治疗。肝移植术是目前公认的疗效最好的治疗方法。⑦其他治疗:避免强烈利尿、单纯大量放腹水及使用损害肾功能的药物。
3.肝性脑病
①消除诱因、低蛋白饮食。②纠正氨中毒:口服乳果糖,乳果糖可酸化肠道、保持大便通畅、改变肠道pH值,使肠道产氨量及吸收氨量减少,并能减少内毒素血症及其他毒性物质吸收。一般与谷氨酸钠合并使用可抵消副作用,增强疗效。门冬氨酸钾镁:与氨结合形成天门冬酰胺而有去氨作用。③支链氨基酸治疗、拮抗相关性毒素。④积极防止脑水肿。⑤各种顽固、严重的肝性脑病、终末期肝病可行人工肝、肝移植术。
4.食管-胃底静脉曲张破裂出血
如不及时抢救,可危及生命。建立血流动力学监护,扩容、输血、降低门脉压(生长抑素、奥曲肽、硝酸甘油+垂体后叶素)、止血、抑酸、三腔管压迫止血、内镜治疗、胃冠状静脉栓塞、外科手术、经颈静脉肝内门体静脉支架分流术。
5.原发性肝癌的治疗
目前可应用手术、介入(血管栓塞+CT导引局部消融)、局部放疗(γ刀、直线加速器、三维适形放疗)等治疗手段个体化治疗肝癌。利卡汀、索拉菲尼、基因治疗、生物治疗可防止复发。